Validačná štúdia životnosti čistenia ultrafiltračných kaziet
Validačná štúdia životnosti čistenia ultrafiltračných kaziet
„Cleaning Lifetime Validation of Ultrafiltration (UF) Cassettes“ je kľúčovou oblasťou a validačnou aktivitou v biofarmaceutickej výrobe. Jeho primárnym cieľom je zistiť, či si kazeta dokáže zachovať očakávaný výkon a požiadavky na kvalitu produktu po viacerých cykloch používania a čistenia.
Na overenie čistenia a overenie životnosti ultrafiltračných kaziet má americká FDA aj čínska Národná správa medicínskych produktov (NMPA) prísne regulačné požiadavky. Regulačné agentúry v rôznych krajinách poskytujú jasné očakávania zhody týkajúce sa štúdií životnosti kaziet (vrátane životnosti čistenia a životnosti). Hoci sa znenie môže medzi regulačnými orgánmi GMP na celom svete líšiť, ich obavy sú veľmi konzistentné-sústreďujú sa na to, či opakované používanie zariadenia predstavuje potenciálne riziko pre kvalitu produktu.
Cieľom čistenia ultrafiltračných kaziet je vytvoriť reprodukovateľný a robustný proces. Jeho význam spočíva v odstraňovaní kontaminantov a predchádzaní krížovej{1}}kontaminácii, udržiavaní toku a výťažnosti a predchádzaní mikrobiologickej kontaminácii. Prostredníctvom týchto opatrení pomáha čistenie kaziet zabezpečiť kvalitu produktu a výkonnosť procesu a zároveň maximalizovať životnosť kazety.
Ak chcete vykonať efektívne čistenie kazety, mali by ste postupovať podľa systematického-postupu v štyroch krokoch:
Vyviňte vedecky podloženú metódu čistenia.
Stanovte si podrobný protokol čistenia a štandardizovaný pracovný postup na základe metódy.
Overte uskutočniteľnosť a reprodukovateľnosť protokolu a postupu prostredníctvom validačných činností.
Nepretržite implementujte overený protokol do výroby a zároveň monitorujte a vyhodnocujte kritické parametre, aby ste zabezpečili, že proces čistenia zostane pod kontrolou.
Štandardný proces čistenia kaziet TFF možno zhrnúť takto:
oplach pufrom → oplach vodou → ošetrenie čistiacim prostriedkom → oplach vodou.
Pri čistení bioprocesných zariadení medzi najbežnejšie používané čistiace prostriedky patrí hydroxid sodný (NaOH), chlórnan sodný (NaClO) a kyseliny (ako je kyselina fosforečná, kyselina dusičná a kyselina chlorovodíková).
Hydroxid sodný (NaOH) pri 0,1 – 0,5 N, 30 – 50 stupňoch, po dobu 30 – 60 minút účinne hydrolyzuje proteíny a zmydelňuje lipidy, ale je menej účinný na polysacharidy a bunkové zvyšky. Jeho čistiacu účinnosť možno ľahko overiť monitorovaním pH.
Chlórnan sodný (NaClO) pri pH 9 – 10, voľný chlór 250 – 500 ppm alebo 0,1 N, 30 – 50 stupňov, počas rovnakej doby, môže oxidovať takmer všetky organické zlúčeniny a zvyšky buniek. Účinnosť čistenia je možné overiť pomocou kolorimetrických testov alebo podobných metód.
Kyslé čističe pri 0,1 N, 30 – 50 stupňoch po dobu 30 – 60 minút sa používajú hlavne na hydrolýzu nukleových kyselín a rozpúšťanie anorganických solí. Pred čistením kyselinou by sa mali odstrániť biologické zvyšky. Ich účinnosť možno pohodlne overiť aj meraním pH.
Podľa požiadaviek hodnotenia čistenia po{0}}použití by sa mala pred a po použití porovnať normalizovaná priepustnosť vody (NWP) membrány alebo systému. Ak sa NWP po použití zníži o viac ako20%v porovnaní s pôvodným NWP (tj zotavenie je nižšie80%, pričom cieľ by mal byťviac ako 90 %), malo by sa zvážiť dodatočné čistenie. Opatrenia môžu zahŕňať zvýšenie koncentrácie čistiaceho-prostriedku, predĺženie trvania čistenia, zvýšenie teploty čistenia alebo výmenu čistiaceho roztoku.
Po vyčistení by sa vzorky mali odobrať zo strany retentátu aj permeátu a otestovať na viaceré parametre, vrátanecelkový organický uhlík (TOC), endotoxín, mikrobiálne limity, celkový proteín, zvyšky produktu (ELISA), HPLC analýza, ako ajvodivosťapH. Tieto testy poskytujú komplexné vyhodnotenie účinnosti čistenia a stavu systému. TOC a NWP patria medzi najúčinnejšie nástroje na hodnotenie účinnosti čistenia.
Príklad parametrov monitorovania a akceptačných kritérií pre validáciu čistenia kaziet TFF a hodnotenie účinnosti bežného čistenia
Na splnenie regulačných požiadaviek a zabezpečenie stabilného výkonu kaziet TFF v skutočných procesoch musia spoločnosti zaviesť správny dokumentačný systém a vypracovať vedecky podložený a vykonateľný plán overenia životnosti.
Dokumentačný systém:
Protokol celoživotnej štúdie kazety:Zahŕňa návrh štúdie, maximálny počet použití a súvisiace hodnotiace kritériá.
Čistenie{0}}záznamov simulácie cyklu:Údaje o skutočnom toku a výkone získané z opakovaných čistiacich cyklov.
Správa o overení čistenia:Výsledky TOC, vodivosti, zvyškových čistiacich prostriedkov a iných relevantných testov.
Správa o štúdii o kompatibilite materiálov:Stabilita materiálov kazety v podmienkach, ako je vystavenie NaOH, zvýšené teploty atď.
Denník používania:Vysledovateľné záznamy o používaní kaziet vrátane počtu cyklov.
Kritériá odchodu do dôchodku:Jasne definované výkonové prahy, pri ktorých musí byť kazeta vyradená z prevádzky.
Plán celoživotnej validácie:
Definujte maximálny počet cyklov použitia, zvyčajne stanovené na základe procesných požiadaviek alebo odporúčaní dodávateľa a podporené konzervatívnym odhadom a primeranými validačnými údajmi.
Uveďte proces čisteniavrátane typu a koncentrácie čistiacich prostriedkov, teploty a trvania čistenia, poradia čistenia a krokov oplachovania, ako aj intervalu medzi čistiacimi cyklami.
Stanovte kľúčové parametre monitorovania výkonu, ako je normalizovaná priepustnosť vody (NWP), miera retencie proteínov, transmembránový tlak (TMP), testovanie integrity a mikrobiálne/endotoxínové zvyšky.
Neustále vyhodnocujte chemickú kompatibilitu, sledovanie materiálu kazety na známky degradácie. Techniky ako FTIR alebo SEM možno použiť na vyhodnotenie zmien materiálu spolu s hodnotením extrahovateľných a vylúhovateľných látok, ak je to vhodné.
Overte zvyšky, vrátane testovania konečného oplachu na pH, vodivosť a celkový organický uhlík (TOC), aby sa zabezpečilo úplné odstránenie čistiacich prostriedkov, ako aj vykonanie mikrobiálneho a endotoxínového testovania.
Kľúčové ukazovatele pre overenie životnosti ultrafiltračnej kazety:
