Náčrt procesu prípravy výroby liekov ADC
Podľa najnovších údajov o celosvetovom zaťažení rakovinou za rok 2020, ktoré zverejnila Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny (IARC) Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO), sa Čína stala skutočnou „krajinou rakoviny“.
V roku 2020 bude vo svete 19,29 milióna nových prípadov rakoviny, z toho 4,57 milióna budú noví pacienti s rakovinou v Číne, pričom 2,48 milióna mužov a 2,09 milióna žien, čo predstavuje 23,7 % celosvetovej záťaže rakovinou, a počet počet nových prípadov rakoviny ďaleko prevyšuje počet nových prípadov rakoviny vo zvyšku sveta. V roku 2020 bolo celosvetovo hlásených 9,96 milióna úmrtí na rakovinu, z toho 3.{15}} miliónov úmrtí bolo v Číne, pričom 1,82 milióna mužov a 1,18 milióna žien predstavuje 30 % celosvetových úmrtí na rakovinu.
Predpokladá sa, že celosvetovo sa zaťaženie rakovinou v roku 2040 zvýši o 50 % v porovnaní s rokom 2020, zatiaľ čo počet úplne nových prípadov rakoviny dosiahne takmer 30 miliónov v dôsledku zvyšujúceho sa starnutia populácie.
Vzhľadom na taký vysoký počet morbidít a úmrtnosti je vývoj účinných protinádorových liečiv, ktoré môžu zlepšiť súčasné štádium liečby nádorov, ako aj predĺžiť prežívanie pacientov, naliehavo potrebný a v súčasnosti sa stal jedným z primárnych cieľov celosvetových vývojárov nových liekov. V posledných desaťročiach sa cieleným terapiám venovala zvýšená pozornosť výskumníkov pre ich kontrolovanú liečebnú účinnosť a bezpečnosť. Protilátky, ktoré sú prirodzene prítomné v imunitnom systéme tela, a protilátkové lieky sa prirodzene stali jedným z výskumných hotspotov. Súdiac podľa celosvetového zoznamu predajov liekov za posledné roky, lieky spojené s protilátkami sa vyvíjajú mimoriadne rýchlo a vykazujú dobré vyhliadky na trhu.
Antibody-coupled drug (ADC) je nový typ vysoko účinného biofarmaceutika, ktorý spája protilátky s biologicky aktívnou cytotoxickou záťažou malých molekúl prostredníctvom linkerov, čo je v posledných rokoch jedna z najrýchlejšie sa rozvíjajúcich tried liekov v onkológii a v súčasnosti sa stala horúcim smerom vo výskume a vývoji protinádorových liečiv, čím sa otvára nová kapitola v liečbe nádorov.
Medzi nimi protilátky dokážu s vysokou špecifickosťou rozpoznať nádorové antigény a po intravenóznom podaní sa liečivá distribuujú do nádorových tkanív krvným obehom a viažu sa na povrchové antigény nádoru. Komplexy ADC a antigénov podliehajú endocytóze, internalizujúce cytotoxickú záťaž malých molekúl. prenášať do nádorových buniek, pričom sú transportované do lyzozómov, aby sa uvoľnili vo vysoko účinnej a aktívnej forme, ktorá indukuje apoptózu rakovinových buniek prostredníctvom poškodenia DNA alebo inhibície syntézy mikrotubulov. Vďaka dvojitým výhodám vysokého zacielenia liekov s monoklonálnymi protilátkami a vysokej aktivity cytotoxicity v nádorových tkanivách môžu lieky ADC účinne zabíjať a poškodzovať nádorové bunky s nižšími nežiaducimi účinkami ako chemoterapeutické lieky a lepšou účinnosťou ako tradičné protilátkové lieky proti nádorom, čo je hotspot výskumu a vývoja inovatívnych liekov proti nádorom v posledných rokoch.
Výrobný proces liekov ADC
Proces výroby a prípravy ADC je zložitý, podľa rôznych spôsobov a procesu spájania možno celkový proces zhruba rozdeliť do troch krokov: produkcia monoklonálnej protilátky, produkcia cytotoxického liečiva/linkera a výroba zásobného roztoku a prípravku ADC.
Produkcia monoklonálnych protilátok: Molekuly protilátok sú hlavnými zložkami liekov ADC a ich aktivita je rozhodujúca pre účinnosť lieku. Vo výrobnom procese je najprv potrebné aktivovať molekulu protilátky. Chemické metódy, ako je použitie aktivátorov (napr. sulfonátov) alebo techniky inžinierstva rekombinantných protilátok, sa zvyčajne používajú na spojenie špecifických funkčných skupín molekuly protilátky s linkermi alebo toxínmi. Aktivovaná molekula protilátky má vyššiu reaktivitu a môže sa špecificky viazať na cieľový antigén.
Produkcia cytotoxických liečiv/spojky: Spojenie linker-toxín s protilátkou je jedným z kľúčových krokov pri príprave liekov ADC. Linker je chemikália, ktorá spája protilátku s molekulou toxínu, zvyčajne zlúčeninou s vysokou afinitou, vysokou stabilitou a nízkou toxicitou. Molekula toxínu sa používa na zabitie cieľovej bunky alebo inhibíciu jej rastu. Prostredníctvom premosťovacej úlohy linkera sú molekuly protilátky a toxínu spojené za vzniku aktívnej zložky lieku ADC. Stratégia a proces kopulačnej reakcie, ktorý určuje kľúčové atribúty kvality, ako je množstvo náplne liečiva a spôsob distribúcie náplne liečiva, priamo súvisia s účinnosťou a bezpečnosťou liekov ADC. Ideálna stratégia alebo technológia spájania ADC musí mať nasledujúce charakteristiky: A. Chemické väzby alebo skupiny vo väzbovej časti protilátky a malej molekuly by mali byť dostatočne stabilné, aby sa zabezpečila ich stabilita v obehovom systéme; B. Spojovacie miesto nebude interferovať s funkciou protilátky, najmä so špecifickosťou a vysokou afinitou väzby k cieľovému antigénu; C. Reakcia zapojená do kopulačného procesu musí byť dostatočne selektívna a reaktívna a súčasne by sa malo dať ľahko kontrolovať dávkovanie liečiva a distribúcia dávkovania liečiva.
Súčasné spojovacie technológie ADC možno vo všeobecnosti rozdeliť do dvoch kategórií. Jednou z nich je spojovacia technológia (nešpecifická kopulácia) sprostredkovaná použitím prirodzene reaktívnych aminokyselinových zvyškov v sekvencii protilátky (napr. aminoskupina postranného reťazca povrchového lyzínu a náhradná skupina medzireťazcovej disulfidovej väzby redukcia), ktorú používa 13 druhov liekov ADC, ktoré sú v súčasnosti na trhu; Ďalším typom spájacej technológie je zavedenie reaktívnej skupiny do špecifického miesta protilátky pomocou chemickej modifikácie, technológie genetického inžinierstva alebo enzýmovej modifikácie a potom spojenie s toxínovou malou molekulou, aby sa realizovala miestne špecifická väzbová technológia (cielená väzba). . Takéto techniky zahŕňajú vloženie cysteínového miesta pomocou genetického inžinierstva, vloženie miesta neprirodzenej aminokyseliny, enzýmom sprostredkované a N-glykozyláciou sprostredkované spojenie a tak ďalej.
Výroba zásob a prípravku ADC: Posledným krokom pri príprave liekov ADC je výroba zásob a prípravku ADC. Purifikačný krok odstraňuje nenaviazané molekuly protilátky, spojovníka a toxínu, ako aj nečistoty a vedľajšie produkty vytvorené počas reakčného procesu. Proces čistenia zvyčajne využíva rôzne chromatografické techniky (napr. gélovú chromatografiu, iónomeničovú chromatografiu atď.) a filtračné techniky (napr. ultrafiltráciu, nanofiltráciu atď.). Po vyčistení sa požadovaný liek ADC vyznačuje vysokou čistotou a nízkymi nečistotami a môže spĺňať potreby klinickej liečby.
Ako je možné vidieť z vývojového diagramu výroby a prípravy liekov ADC, či už ide o prípravu monoklonálnej protilátky, spájanie dávok alebo výrobu zásobných roztokov ADC a prípravu, všetky musia byť dokončené technológiou membránovej filtrácie ( čírenie fermentačných bujónov, výmena pufra, ultrafiltračná penetrácia a aseptická filtrácia atď.).
Guidling Technology je národný high-tech podnik so zameraním na biofarmaceutiká, bunkovú kultúru, čistenie a koncentráciu biomedicíny, diagnostiky a priemyselných tekutín. Úspešne sme vyvinuli odstredivé filtračné zariadenia, ultrafiltračné a mikrofiltračné kazety, vírusový filter, TFF systém, hĺbkový filter, duté vlákno atď., ktoré plne spĺňajú aplikačné scenáre biofarmaceutík, bunkových kultúr atď. Naše membrány a membránové filtre sa široko používajú pri koncentrácii, extrakcii a separácii predfiltrácie, mikrofiltrácie, ultrafiltrácie a nanofiltrácie. Naše mnohé produktové rady, od malých jednorazových laboratórnych filtrácií až po výrobné filtračné systémy, testovanie sterility, fermentáciu, bunkové kultúry a ďalšie, spĺňajú potreby testovania a výroby. Guidling Technology sa teší na spoluprácu s vami!