Štúdia o charakterizácii procesu ultrafiltračnej membránovej kazety v biofarmaceutickej oblasti (časť 1)

Charakterizácia procesu (PC) sa študuje hlavne na vplyve vstupu procesu na výstup procesu a pomocou štúdie je možné určiť rozsah riadenia parametrov procesu, čo by zlepšilo stabilitu procesu, znížilo rozdiely medzi dávkami a znížilo riziko zlyhania. Zabezpečte, aby šarže na overenie výkonnosti procesu (PPQ) a komerčné výrobné šarže konzistentne vyrábali produkty, ktoré spĺňajú normy kvality.

 

Konkrétny cieľ

Identifikujte parametre procesu, ktoré ovplyvňujú kvalitu a výnos produktu: Charakterizácia procesu vám umožňuje určiť, ktoré parametre procesu majú významný vplyv na kľúčové atribúty kvality produktu (CQA).

‌Určiť rozsah prevádzkových parametrov a prijateľných noriem: to zahŕňa určenie kontrolného rozsahu parametrov procesu, aby sa zabezpečilo, že vyrobené produkty budú spĺňať vopred stanovené normy kvality.

Určite vzťah medzi procesnými parametrami a kľúčovými kvalitatívnymi parametrami: Analýzou vzťahu medzi procesnými parametrami a kľúčovými kvalitatívnymi parametrami možno optimalizovať tok procesu a zlepšiť kvalitu produktu.

Ako stále viac a viac biofarmaceutík vstupuje do štádia kritických klinických/registrovaných klinických štúdií, do programu sa postupne dostáva proces charakterizácie a validácie procesov (PV). Charakterizácia procesov a validácia procesov založená na koncepte QbD je jednou z najdôležitejších úloh vo farmaceutickom výskume pred uvedením na trh.

 

Proces ultrafiltrácie sa stal nepostrádateľným procesným krokom v procese biofarmaceutickej výroby, a preto sa kazeta s plochou membránou stala kľúčovým spotrebným materiálom v biofarmaceutickej výrobe. Štúdium charakterizácie procesov ultrafiltračných membránových kaziet v oblasti biofarmaceutických aplikácií je nepochybne kľúčové a súvisí s hlavnými záujmami a dlhodobým vývojom produktov. Účelom štúdie charakterizácie procesu ultrafiltračnej membránovej kazety je študovať vplyv prevádzkových parametrov procesu ultrafiltrácie na výkonnosť procesu/kvalitu produktu s cieľom určiť kľúčové parametre procesu a ich nastavené hodnoty a prijateľný rozsah. Membránová kazeta je dôležitým membránovým komponentom ultrafiltračného systému s tangenciálnym prietokom. Výrobný proces ultrafiltrácie s tangenciálnym tokom je určený mnohými parametrami, medzi ktorými sú kľúčové parametre procesu: výber materiálu membrány, výber veľkosti pórov membrány, riadenie tangenciálneho toku, efektívna kontrola TMP, overenie zaťaženia, výber oblasti membrány, čistenie systému, životnosť membrány overenie, optimalizácia dialýzy a pod. Tieto parametre sa nielen vzájomne ovplyvňujú, ale aj obmedzujú. Na dosiahnutie účelu zlepšenia stability procesu a zároveň efektívnosti výroby je potrebné tieto parametre najskôr optimalizovať. Nižšie stručne predstavíme nápady na optimalizáciu niekoľkých kľúčových parametrov procesu.

 

Výber materiálu membrány

Materiály ultrafiltračnej membránovej kazety sú polyétersulfón (PES), regenerovaná celulóza (RC), polyvinylidénfluorid (PVDF) atď.

Polyétersulfón (PES)

PES je v súčasnosti najpoužívanejšia ultrafiltračná membrána. PES má silnú hydrofóbnosť alebo lipofilitu, takže má nízky prietok vody a slabú schopnosť zabraňovať znečisteniu. Preto väčšina PES membrán na trhu je modifikovaný hydrofilný polyétersulfón (PESU). PESU membrána sa vyznačuje vysokým tokom, odolnosťou voči kyselinám a zásadám, odolnosťou voči tlaku, tepelnou odolnosťou a odolnosťou voči oxidácii. Používa sa hlavne vo vysokokoncentrovaných proteínových roztokoch (ako sú monoklonálne protilátky, HSA, IgG, rekombinantný proteín atď.), pri zbere buniek, vakcínach, antibiotikách, kontrastných látkach, tradičnej čínskej medicíne, syntetických liekoch atď.

 

Regenerovaná celulóza (RC)

V porovnaní s inými materiálmi je najväčšou výhodou RC extrémne nízka adsorpcia bielkovín. Okrem toho je celulóza kompatibilnejšia s organickými rozpúšťadlami ako polyétersulfón, ale nedá sa čistiť a konzervovať vysokými koncentráciami NaOH. RC membrána sa používa hlavne v roztoku proteínov s nízkou koncentráciou, výťažok proteínu má vysoké požiadavky a roztok obsahuje organické rozpúšťadlá, ale nie všetky organické rozpúšťadlá môžu byť ultrafiltrované s celulózovou membránou, je potrebné vyberať proti kompatibilite membrány.

Polyvinylidénfluorid (PVDF)

PVDF je špeciálny polymérny materiál s vynikajúcou chemickou stabilitou, tepelnou stabilitou a odolnosťou voči poveternostným vplyvom, má dobrú mechanickú pevnosť a odolnosť v tlaku. Táto membrána má vysokú priepustnosť a nízku blokovaciu schopnosť, dokáže efektívne prenášať malé molekuly a vodu, pričom blokuje veľké molekuly a pevné častice. V oblasti biomedicíny môže byť PVDF membrána použitá na prípravu purifikovaných proteínov, bunkových kultúr, separácie krvi atď. Hoci PVDF ultrafiltračná membrána má dobrý výkon, často sa používa v procese mikrofiltrácie.

 

Výber clony membrány

Veľkosť pórov ultrafiltrácie je jedným z dôležitých výkonnostných indexov ultrafiltračnej membrány, ktorý priamo ovplyvňuje separačnú účinnosť a tok membrány. Príliš veľký otvor vedie k slabému filtračnému účinku a nedokáže účinne odstrániť nečistoty; Príliš malý otvor zníži rýchlosť filtrácie a dokonca povedie k zablokovaniu, čo ovplyvní životnosť ultrafiltračnej membrány. ‌

Výber veľkosti pórov membrány je vo všeobecnosti 3-6-násobok molekulovej hmotnosti cieľovej látky, výhodne 5-násobok, a vysoký prietok sa dosiahne pri zabezpečení vysokého výťažku. Nasledujúca tabuľka zobrazuje bežne používané otvory membránovej kazety v niektorých aplikačných scenároch.

 

Tangenciálne riadenie toku

Tangenciálny prietok‌ je rýchlosť tekutiny prechádzajúcej cez a rovnobežne s povrchom membrány, zvyčajne vyjadrená v litroch za minútu (L/min) alebo v litroch na meter štvorcový za hodinu (L/㎡/h)‌. Tangenciálne prúdenie hrá kľúčovú úlohu pri ultrafiltrácii s tangenciálnym prúdením, ktoré určuje režim prúdenia tekutiny na povrchu membrány, čím ovplyvňuje účinnosť filtrácie a životnosť membrány. Tangenciálny tok má "čistiaci" efekt na povrchu filtračnej membrány a vhodné zvýšenie tangenciálneho prietoku pomáha zmierniť koncentračnú polarizáciu a zvýšiť Flux. Príliš vysoký tangenciálny tok však tiež zvýši šmykovú silu vystavenú produktu, čo môže viesť k zníženiu aktivity produktu. Preto je pri výbere vhodného tangenciálneho prietoku potrebné vziať do úvahy toleranciu vzorky a požiadavky filtračného procesu ‌.

Tangenciálny prietok závisí vo veľkej miere od štruktúry membránovej kazety a zvoleného typu sita. Rôzni dodávatelia odporučia rôzne tangenciálne prietoky podľa charakteristík ich vlastných membránových kaziet. Tangenciálny prietok odporúčaný ultrafiltračnou membránou Guidling je 4-6l/m²/min, ale pre niektoré citlivé vzorky môže byť primerane nižší ako odporúčaný rozsah podľa skutočnej situácie.

 

Efektívna kontrola transmembránového tlaku (TMP).

TMP je kľúčovým parametrom v procese ultrafiltrácie s tangenciálnym tokom‌. Efektívny transmembránový tlak (TMP, jednotka: bar alebo psi) sa vzťahuje na priemerný tlakový rozdiel medzi dvoma stranami membrány. Prietok (L/m²/h, L/m²/h, LMH) je množstvo tekutiny, ktorá prejde membránou za jednotku času na jednotku plochy membrány. V procese ultrafiltrácie s tangenciálnym tokom TMP úzko súvisí s Fluxom.

V procese ultrafiltrácie s tangenciálnym prietokom s konštantným prietokom možno vzťah medzi Fluxom a TMP rozdeliť do dvoch stupňov.

TMP= (Pin+Pout) /2-Pp (Pin= prívodný tlak, Pout= spätný tlak, Pp= prevodový tlak).

Oblasť súvisiaca s tlakom: Na začiatku je tok ovplyvnený iba odporom filtračnej membrány, takže tok sa lineárne zvýši, keď sa zvýši TMP.

 

Oblasť kontroly nezávislej od tlaku alebo gélovej vrstvy: Pri kontinuálnom zvyšovaní TMP sa membrána filtra postupne polarizuje koncentráciou a časť zvýšeného TMP je kompenzovaná odporom koncentračnej polarizačnej vrstvy, takže nárast toku sa postupne spomaľuje. . Až nakoniec je filtračná membrána úplne polarizovaná koncentráciou a zvýšený TMP je úplne kompenzovaný odporom koncentračne polarizovanej vrstvy. V tomto čase sa tok už nezvyšuje.

V procese optimalizácie tangenciálneho toku TMP sa tok toku a TMP vykresľujú, aby sa našiel inflexný bod TMP (tok sa nemení so zvýšením TMP) a 70-80 % hodnoty inflexie bod TMP sa vo všeobecnosti považuje za najlepší bod TMP. V tomto čase nebola filtračná membrána úplne polarizovaná koncentráciou a hodnota toku je relatívne vysoká.

 

Overenie zaťaženia

Kapacita (L/m² alebo g/m²) sa vzťahuje na objem alebo hmotnosť filtračnej kvapaliny na štvorcový meter plochy membrány. Toto je jeden z najdôležitejších ukazovateľov na meranie výkonu filtrácie. Náplň rôznych kvapalín sa značne líši, aj keď sa používa rovnaká kvapalina (napríklad vakcíny), v dôsledku rôznych procesov rôznych výrobcov nie sú výber filtra a náplň a iné ukazovatele výkonu rovnaké.

 

Nasleduje odporúčaná kapacita vodiacich ultrafiltračných membránových kaziet pre rôzne oblasti membrány.

Pred stanovením procesu je potrebné vykonať výskumné a vývojové experimenty a vo fáze výskumu a vývoja sa vo všeobecnosti používajú membránové kazety {{0}}.11m² alebo 0.5m². Ak použijete počiatočný test s použitím 1{{1{16}}}}kd 0,11m² membránovej kazety počas 45 minút na spracovanie 2L kvapaliny ako príklad, aby sa určilo zaťaženie 10kd 0,11㎡ membránovej kazety, najprv sa určil čas spracovania a zaznamenal sa čas spracovania 4 l, 5 l a 6 l pri skúšobnom tlaku TMP < 1,0 bar, kým sa bol dosiahnutý určený čas procesu. V súčasnosti je zodpovedajúca kapacita spracovania maximálne zaťaženie 10 kd 0,11 m² membránovej kazety v odhadovanom čase procesu. V skutočnej produkcii je možné vykonať proporcionálne zosilnenie.

Ak sa chcete dozvedieť viac o zaťažení ultrafiltračných membránových kaziet Guidling, môžete nás kontaktovať pre ďalšiu hĺbkovú diskusiu.

 

O Guidlingu

Guidling Technology je národný high-tech podnik so zameraním na biofarmaceutiká, bunkovú kultúru, čistenie a koncentráciu biomedicíny, diagnostiky a priemyselných tekutín. Úspešne sme vyvinuli odstredivé filtračné zariadenia, ultrafiltračné a mikrofiltračné kazety, vírusový filter, TFF systém, hĺbkový filter, duté vlákno atď., ktoré plne spĺňajú aplikačné scenáre biofarmaceutík, bunkových kultúr atď. Naše membrány a membránové filtre sú široko používané pri koncentrácii, extrakcii a separácii predfiltrácie, mikrofiltrácie, ultrafiltrácie a nanofiltrácie. Naše mnohé produktové rady, od malých jednorazových laboratórnych filtrácií až po výrobné filtračné systémy, testovanie sterility, fermentáciu, bunkové kultúry a ďalšie, spĺňajú potreby testovania a výroby. Guidling Technology sa teší na spoluprácu s vami!